Tsolbetuksimabi mahalaukun ja ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooman ensilinjan hoidossa
Lamminsalo, Marko; Kotajärvi, Jarno
Tämän arvioinnin kohteena on tsolbetuksimabin (kauppanimi Vyloy) sekä fluoropyrimidiinia ja platinaa sisältävän solunsalpaajan yhdistelmähoito, joka on tarkoitettu ensilinjan hoidoksi aikuispotilaille, jolla on paikallisesti edennyt, leikkaukseen soveltumaton tai metastaattinen HER2-negatiivinen mahalaukun tai ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma ja joiden kasvaimet ovat klaudiini (CLDN) 18.2 -positiivisia. Tsolbetuksimabi on kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine, jonka vaikutus kohdistuu tiiviiden liitosten CLDN18.2-molekyyliin. Se näivettää CLDN18.2-positiiviset solut vasta-aineesta riippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden ja komplementista riippuvaisen sytotoksisuuden kautta.
Tutkimusnäyttö tsolbetuksimabin tehosta ja turvallisuudesta tarkasteltavassa käyttöaiheessa perustuu pääosin kahteen faasin III kaksoissokkoutettuun satunnaistettuun kontrolloituun monikeskustutkimukseen (SPOTLIGHT ja GLOW). Tutkimuksissa kasvain määriteltiin CLDN18.2-positiiviseksi, mikäli vähintään 75 % kasvainsoluista oli nähtävissä kohtalainen tai voimakas membranoottinen CLDN18:n värjäytyvyys. Ensisijainen lopputulosmuuttuja molemmissa tutkimuksissa oli elossaoloaika ennen taudin etenemistä (PFS) puolueettoman arviointiryhmän arvioimana. Keskeisiä toissijaisia lopputulosmuuttujia tutkimuksissa olivat kokonaiselossaoloaika (OS), aika vahvistettuun tilan huonontumiseen (TTCD), kokonaisvasteosuus (ORR) ja vasteen kesto (DOR). Tutkimuksissa potilaat saivat joko tsolbetuksimabia (SPOTLIGHT: n = 283; GLOW: n = 254) tai lumelääkettä (SPOTLIGHT: n = 282; GLOW: n = 253) yhdessä kemoterapian kanssa. Potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa olivat samankaltaiset tutkimusten välillä lukuun ottamatta aasialaisten potilaiden osuutta (SPOTLIGHT: 31 % vs. GLOW: 63 % tsolbetuksimabia saaneista).
PFS-mediaani oli tsolbetuksimabi-hoidolla lumehoitoa tilastollisesti merkitsevästi pidempi sekä SPOTLIGHT- (11,0 vs. 8,9 kuukautta) että GLOW-tutkimuksessa (8,2 vs. 6,8 kuukautta). OS-mediaani oli myös pidempi molempien tutkimusten tsolbetuksimabi-hoitohaaroissa (18,2 vs. 15,6 kuukautta sekä 14,3 vs. 12,2 kuukautta). Sen sijaan hoitovasteissa (ORR) tsolbetuksimabilla ja lumehoidolla ei ollut eroja kummassakaan tutkimuksessa (48,1 % vs. 47,5 % sekä 42,5 % vs. 39,1 %). Vasteen keston mediaanit olivat myös jokseenkin samansuuruisia (9,0 vs. 8,1 kuukautta sekä 6,1 vs. 6,1 kuukautta). Hoitohaarojen välillä ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja ajassa vahvistettuun tilan huononemiseen.
Terveyteen liittyvää elämänlaatua mitattiin tutkimuksissa EORTC QLQ-C30- ja EQ-5D-5L-mittareilla. Lähtöhetken mittaustulokset olivat samankaltaisia hoitohaarojen kesken eikä tutkimuksen aikana havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja.
Alaryhmäanalyyseissa havaittiin tsolbetuksimabi-hoidon parempi teho aasialaisilla potilailla kaukasialaisiin potilaisiin verrattuna PFS:n (riskitiheyssuhteet (HR) 0,55 vs. 0,92) ja OS:n (HR 0,65 vs. 0,94) suhteen. Eurooppalaisilla potilailla PFS:n HR oli 0,85 ja OS:n HR oli 0,87. Parempi teho voi osin johtua tsolbetuksimabin lyhyemmästä altisteajasta kaukasialaispotilailla, joilla hoito keskeytyi aasialaispotilaita useammin. Lisäksi havaittiin tsolbetuksimabin heikompi teho ruokatorvi-mahalaukku-rajan syövässä kuin mahalaukkusyövässä, mutta nämä alaryhmät limittyivät osin aasialaisten ja kaukasialaisten alaryhmien kanssa, mikä vaikeuttaa tuloksen tulkintaa.
Myyntiluvan haltija toimitti Fimealle epäsuoran vertailun, jossa tsolbetuksimabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoa verrattiin nykyhoitokäytännön mukaisiin nivolumabin tai pembrolitsumabin ja kemoterapian yhdistelmähoitoon PFS:n ja OS:n osalta. Vertailu perustui oletukseen erilaisten kemoterapiahoitojen samankaltaisuudesta. Hoitojen välillä ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja, ja hoitotulokset olivat samankaltaisia tsolbetuksimabilla ja vertailuhoidoilla. Epäsuoraan vertailuun liittyy kuitenkin aina suoraan vertailuun verrattuna enemmän epävarmuutta.
Lähes kaikilla turvallisuuspopulaation potilaista havaittiin vähintään yksi haittatapahtuma ja noin puolella vakava haittatapahtuma. Yleisimmät haittatapahtumat olivat pahoinvointi ja oksentelu, joita esiintyi yli puolella tsolbetuksimabia saaneista potilaista.
Myyntiluvan haltijan toimittamassa kustannusten minimointianalyysissä tsolbetuksimabi-hoitoa verrattiin nivolumabi- ja pembrolitsumabi-hoitoon. Analyysi perustui myyntiluvan haltijan epäsuoraan vertailuun, jossa oletettiin hoidot hoidollisesti samankaltaisiksi, eikä siinä huomioitu kemoterapiasta aiheutuvia kustannuksia. Analyysin mukaan hoitojen potilaskohtaiset kokonaiskustannukset kahdeksan kuukauden pituisella hoidon kestolla olivat tsolbetuksimabilla noin 56 100 €, nivolumabilla noin 41 500 € ja pembrolitsumabilla noin 78 500 € listahinnoin arvioituna.
Fimea teki oman perusanalyysin myyntiluvan haltijan malliin perustuen. Fimean perusanalyysin mukaan hoitojen potilaskohtaiset kokonaiskustannukset tutkimuksiin perustuvilla hoidon kestoilla (8,2–9,1 kk) olivat tsolbetuksimabilla noin 66 100 €, nivolumabilla noin 44 900 € ja pembrolitsumabilla noin 93 800 € listahinnoin arvioituna. Myyntiluvan haltijan skenaarioanalyyseihin perustuvassa herkkyysanalyysissä tuloksiin vaikuttivat erityisesti hoidon kesto, potilaan kehon pinta-ala sekä mahdollinen lääkehävikki.
Myyntiluvan haltijan arvion mukaan Suomessa tsolbetuksimabi-hoitoa voisi saada xx potilasta ensimmäisenä käyttöönoton vuonna ja potilasmäärä vakiintuisi xx vuosittaiseen potilaaseen kolmanteen vuoteen mennessä. Fimean kliinisen asiantuntijan näkemyksen mukaan arvio on realistinen.
Myyntiluvan haltijan laskema tsolbetuksimabi-hoidon vuosittainen budjettivaikutus olisi listahinnoin noin xxxxxxxxxxxxxxx € vertailuhoitojen ollessa nivolumabin tai pembrolitsumabin kemoterapiahoito sekä pelkkä kemoterapiahoito. Fimean perusanalyysin pohjalta laskettu budjettivaikutus olisi noin xxxxxxxxxxxxxxx €. Budjettivaikutus ja hoidon aiheuttamat lisäkustannukset ovat nykyhoitokäytäntöön verrattuna vähäiset.
Budjettivaikutusanalyysin keskeisimmät epävarmuustekijät ovat potilasmäärä, hoidon kesto ja potilaiden jakautuminen eri immunokemoterapiahoitojen välille. Esitetyt kustannukset on laskettu listahinnoin eikä Fimealla ole tiedossa lääkehoitojen mahdollisesti sairaaloille myönnettäviä alennuksia.
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimean lakisääteisiin tehtäviin kuuluu lääkkeiden hoidollisen ja taloudellisen arvon arviointien tuottaminen ja kokoaminen. Arvioinnissa esitetyt tulokset ja näkökulmat eivät korvaa yksittäisen potilaan hoitopäätösten kohdalla terveydenhuollon ammattilaisen tekemää arviota, jossa otetaan tarkemmin huomioon potilaan yksilöllinen tilanne, esimerkiksi muut sairaudet.
↧