Amivantamabin yhdistelmähoito edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoidossa
Grönholm, Essi; Kotajärvi, Jarno
Tämä arviointi käsittelee amivantamabin hoidollisia ja taloudellisia vaikutuksia yhdistelmähoitona karboplatiinin ja pemetreksedin kanssa edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoidossa aikuispotilailla, joilla on aktivoivia EGFR:n eksonin 20 insertiomutaatioita. Euroopan onkologiajärjestön (ESMO) päivitetyssä hoitosuosituksessa ensilinjan hoitona eksonin 20 insertiomutaatioita ilmentäville potilaille on tämän arvioinnin kohteena oleva amivantamabi-yhdistelmähoito.
Amivantamabi-yhdistelmähoidon vaikutuksia tässä käyttöaiheessa on tutkittu yhdessä faasin III satunnaistetussa, avoimessa PAPILLON-tutkimuksessa. Tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko amivantamabin, karboplatiinin ja pemetreksedin yhdistelmähoitoa (n = 153) tai pelkkää karboplatiinin ja pemetreksedin yhdistelmähoitoa
(n = 155). Kemoterapiahaarassa potilaiden, joiden tauti eteni, sallittiin siirtyä vaihtovuoroasetelmassa (crossover) saamaan amivantamabia monoterapiana.
PAPILLON-tutkimuksen päälopputulosmuuttujana oli elossaoloaika ennen taudin etenemistä (PFS). Amivantamabi-yhdistelmähaaran PFS-mediaani (11,4 kuukautta) oli tilastollisesti merkitsevästi pidempi (HR: 0,4; 95 %:n LV: 0,30–0,53) kuin kemoterapiahaarassa (6,7 kuukautta) (tiedonkeruun katkaisuajankohta 3.5.2023). Amivantamabi-haarassa kuusi potilasta saavutti täydellisen vasteen ja 105 osittaisen vasteen, objektiivisen vasteosuuden ollessa 73 %. Vastaavasti kemoterapiahaarassa täydellisen vasteen saavutti yksi potilas ja osittaisen vasteen 71 potilasta, ja objektiivinen vasteosuus oli 47 %.
Päivitetyssä kokonaiselossaolon (OS) tulosten tarkasteluajankohdassa (tiedonkeruun katkaisuajankohta 31.10.2023) OS-tulokset eivät olleet vielä kypsiä, eikä amivantamabi-yhdistelmähoidolle ollut määriteltävissä elossaoloajan mediaania. Tässä ajankohdassa OS- tapahtumia oli amivantamabi-haarassa 40 ja kemoterapiahaarassa 52, ja kemoterapiahoidon arvioitu elossaoloajan mediaani oli 28,6 kuukautta. Kokonaiselossaoloajan analyysissä ei huomioitu hoidosta toiseen siirtymisestä (crossover) aiheutuvaa mahdollista sekoittavaa vaikutusta, mikä aiheuttaa harhaa hoitoaikeen populaation (ITT) tulosten suoraan tulkintaan. Amivantamabin käytöstä toisessa hoitolinjassa on Suomessa Palveluvalikoimaneuvoston kielteinen suositus, joten kemoterapiahaaran OS-tulokset tässä tutkimusasetelmassa ilman hoidon vaihtamisen huomioimista eivät täysin vastaa Suomen hoitokäytäntöä.
Tuloksia potilaiden kokemasta elämänlaadusta PAPILLON-tutkimuksessa on julkaistu hyvin niukasti, eikä tuloksia yleisen elämänlaatumittarin EQ-5D:n osalta ole julkisesti saatavilla. Elämänlaadun mittaamiseen, kuten myös taudin etenemiseen seuraavan hoidon jälkeen ja oireisen taudin etenemisen lopputulosmuuttujiin liittyy samat mahdollisesti sekoittavat tekijät kuin OS-tuloksiin, johtuen tutkimuksen crossover-asetelmasta.
PAPILLON-tutkimuksen alaryhmäanalyysien perusteella ei näytä olevan mahdollista tunnistaa myyntiluvan mukaista käyttöaihetta rajatumpia potilasryhmiä, jotka hyötyisivät amivantamabi-yhdistelmähoidosta muita potilaita enemmän.
Tutkimuksen amivantamabi-haarassa kaikilla ja kemoterapiahaarassa lähes kaikilla potilailla havaittiin vähintään yksi haittatapahtuma. Vähintään kolmannen haitta-asteen haittatapahtuma havaittiin 75 %:lla potilaista amivantamabi-haarassa ja 54 %:lla potilaista kemoterapiahaarassa. Amivantamabi-haarassa yleisimmät haittatapahtumat olivat neutropenia, kynsivallitulehdus ja ihottuma, joita kutakin havaittiin yli puolella hoitoa saaneista. Vähintään kolmannen asteen haittatapahtumista yleisimmät olivat neutropenia, leukopenia ja ihottuma. Fimean kliinisen asiantuntijan mukaan haitat olivat tyypillisiä hoitoyhdistelmän lääkkeille ja lisääntyivät kohtuullisesti verrattuna pelkkään kemoterapiayhdistelmään.
Myyntiluvan haltijan esittämän kustannusvaikuttavuusmallinnuksen perusteella amivantamabi-yhdistelmähoitoa saavien potilaiden oletettaisiin elävän 1,9 vuotta ja 1,6 laatupainotettua elinvuotta pidempään kuin kemoterapiahoitoa saavat potilaat. Vastaavasti amivantamabi-yhdistelmähoidon kustannukset olisivat noin 136 000 € korkeammat kuin kemoterapiahoidolla. Inkrementaalinen kustannusvaikuttavuus olisi perusanalyysin mukaan 87 000 €/QALY.
Esitetty kustannusvaikuttavuusanalyysi perustui pääosin PAPILLON-tutkimuksen tuloksiin. Satunnaistettuun tutkimukseen pohjautuva analyysi on lähtökohtaisesti luotettava tapa hoidon tehon osoittamiseen. PAPILLON-tutkimuksessa seuranta-aika oli kuitenkin melko lyhyt ja OS-tulosten ekstrapolointiin liittyy suurta epävarmuutta amivantamabi- ja kemoterapiahaaran potilailla. Amivantamabi-yhdistelmähoitoa saavat potilaat näyttäisivät mallin mukaan elävän vuosia taudin etenemisen jälkeen, vaikka amivantamabi-yhdistelmähoito on lopetettu.
Kemoterapiahaaran OS-tulosten mallinnukseen liittyy suurta epävarmuutta, sillä PAPILLON-tutkimuksessa kemoterapiaa saaneilla potilailla oli mahdollista vaihtaa crossover-tutkimusasetelmassa saamaan amivantamabi-monoterapiaa. PAPILLON-tutkimuksessa yli puolet sai amivantamabi-monoterapiaa jatkohoitona. Tämä aiheuttaa harhaa tutkimuksen ITT-populaation OS-tuloksiin. Jos ekstrapolaatiojakaumien sovitus tehtäisi suoraan ITT-populaation tuloksiin, se voisi yliarvioida kemoterapiahaaran potilaiden elossaoloaikaa johtuen jatkohoitona saatavan amivantamabin vaikutuksesta. Hoidon vaihtamisen adjustointiin on erilaisia menetelmiä, jotka tuottavat hieman erilaisia tuloksia. Myyntiluvan haltija on valinnut perusanalyysiin IPCW-menetelmän, mutta myyntiluvan haltijan skenaarioanalyyseistä nähdään, että muut vaihtoehdot kasvattavat ICER:iä jopa xxxxxxx Xxxxxxxxxxxxxxx. Vaikka crossover-potilaiden siirtymistä on mallissa adjustoitu, se ei silti poista täysin tähän liittyvää harhaa, eikä adjustoinnin perusteella saatuja tuloksia voida pitää täysin luotettavina.
Fimean arviointiryhmä ei kokenut tarvetta Fimean erilliselle perusanalyysille. Sen sijaan Fimea esitti omia skenaarioanalyysejään eri hoidon vaihtamisen menetelmillä yhdistettynä elämänlaatutariffiin valintaan. Sekä Fimean että myyntiluvan haltijan tuottamien skenaarioanalyysien perusteella todellinen amivantamabin inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde kemoterapiaan verrattuna ensimmäisessä hoitolinjassa on todennäköisesti jossain välillä 76 000–126 000 €/QALY, kun amivantamabia ei ole saatavilla toisessa hoitolinjassa.
Myyntiluvan haltijan arvion mukaan Suomessa olisi vuosittain Xxxxx amivantamabi-yhdistelmähoidolle soveltuvaa potilasta. Myyntiluvan haltijan budjettivaikutusten arviointi perustuu kustannusvaikuttavuusmalliin ja arvioituihin markkinaosuuksiin. Arvio budjettivaikutuksesta ensimmäiselle viidelle vuodelle olisi yhteensä xxxxxxxxxxxx euroa.
Fimean kliinisen asiantuntijan mukaan myyntiluvan haltijan potilasmääräarvio vaikuttaa oikean suuntaiselta. Eksoni 20 insertiomutaation omaavia potilaita voisi kuitenkin olla yhteensä jopa 20, myyntiluvan haltijan arvioiman Xxxxx sijaan. Tarkkaa amivantamabi-yhdistelmähoidolle soveltuvaa potilasmäärää on haastava arvioida, koska kaikki potilaat eivät olisi kuntoisuutensa puolesta sille soveltuvia.
Fimean arviointiryhmä teki oman yksinkertaisen laskelmansa potilaskohtaisista lääke- ja annostelukustannuksista perustuen PAPILLON-tutkimuksen lääkeainekohtaisiin keskimääräisiin hoidon kestoihin. Arvion mukaan potilaskohtainen budjettivaikutus olisi noin 89 000 €.
↧