Voretigeenineparvoveekki molempien alleelien RPE65-mutaatioista johtuvan perinnöllisen verkkokalvorappeuman hoidossa
Grönholm, Essi; Nättinen, Janika
Tämä arviointi käsittelee voretigeenineparvoveekin (Luxturna) hoidollisia ja taloudellisia vaikutuksia potilailla, joilla on näön heikentymiseen johtanut molempien alleelien RPE65-mutaatioista johtuva perinnöllinen verkkokalvorappeuma, ja joilla on riittävästi elinkykyisiä verkkokalvosoluja. Perinnöllinen verkkokalvorappeuma käsittää laajan kirjon sairauksia, joille yhteistä ovat etenevät, näkövammaisuuteen johtavat muutokset verkkokalvon solujen toiminnassa. Yksi sairauksista on RPE65-mutaatioista johtuva perinnöllinen verkkokalvorappeuma, joka on erittäin harvinainen sairaus ja johon ei ole olemassa parantavaa hoitoa. Usein muutokset näössä alkavat lapsen ensimmäisten vuosien tai viimeistään ensimmäisen vuosikymmenen aikana.
Luxturna on geeniterapeuttinen valmiste, joka on saanut myyntiluvan Euroopassa vuonna 2018. Se annostellaan silmän verkkokalvon alle leikkaussaliolosuhteissa ja annos kuhunkin silmään annetaan eri päivinä lyhyellä aikavälillä. Luxturnan toimintamekanismi perustuu adenoassosioidun viruksen serotyypin 2 (AAV2) vektoriin, joka kuljettaa sisältämänsä ihmisen verkkokalvon pigmenttiepiteelin 65 kDa:n (hRPE65) proteiinia tuottavan cDNA:n verkkokalvon pigmenttiepiteelisoluihin. Ilmentynyt, toiminnallinen hRPE65 mahdollistaa näkösyklin korjautumisen verkkokalvolla.
Näyttö Luxturnan tehosta ja turvallisuudesta perustuu pääosin faasin III satunnaistettuun avoimeen ja kontrolloituun tutkimukseen 301/302, jossa 29 potilasta sai Luxturnaa. 301/302-tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa (301-tutkimus) 20 potilasta sai Luxturnaa kumpaankin silmään. Toisessa vaiheessa, yksi vuosi tutkimuksen alkamisesta, yhdeksän vertailuhaaran potilasta sai Luxturnaa (302-tutkimus), jolloin vertailuhaarasta tuli viivästetty interventio -haara (V/VI). 301/302-tutkimuksessa ensisijaisena lopputulosmuuttujana oli molemmilla silmillä mitatun moniluminanssiliikkumiskokeen (MLMT) tuloksen keskimuutos lähtötilanteen ja yhden seurantavuoden välillä. Toissijaisina lopputulosmuuttujina mitattiin koko näkökentän valoherkkyyskynnystä, ensimmäiseksi määrätyn silmän MLMT-tuloksia sekä näöntarkkuutta.
301/302-tutkimuksen tulosten perusteella potilaiden funktionaalisessa näössä tapahtui parannus pian Luxturnan annostelun jälkeen ja hoidon vaikutus säilyi vähintään neljän seurantavuoden ajan. Yhden vuoden jälkeen interventio- ja V/VI-haaran ero MLMT-tuloksissa oli 1,6 pistettä (95 %:n LV: 0,72; 2,41). Valoherkkyyskynnyksen testituloksissa interventio- ja V/VI-haaran ero yhden vuoden jälkeen oli ensimmäiseksi määrätyllä silmällä –2,33 (95 %:n LV: –3,44; –1,22) ja toiseksi määrätyllä silmällä –1,89 (95 %:n LV: –3,03; –0,75). Lisäksi näöntarkkuus oli parantunut 11 potilaalla (55 %) vähintään 0,3 logMAR ensimmäiseksi määrätyllä silmällä ja neljällä potilaalla (20 %) toiseksi määrätyllä silmällä ensimmäisen vuoden jälkeen. Yhdelläkään V/VI-haaran potilaalla ei havaittu samanlaista näöntarkkuuden paranemista. Toissijaisten tulosmuuttujien tulokset vahvistavat siis suotuisia MLMT-kokeen tuloksia. Lisäksi V/VI-haaran potilaiden tulokset olivat Luxturna-hoidon jälkeen 7
alkuperäisen Luxturna-haaran tulosten kanssa yhteneviä. Myyntiluvan haltija aikoo seurata potilaita 15 vuoden ajan.
301/302-tutkimuksen tulosten mukaan kaikki potilaat eivät kuitenkaan hyödy Luxturna-hoidosta. Syytä ei tarkkaan tiedetä, mutta ainoa tehoa ennustava tekijä on tämänhetkisten tietojen mukaan elinkykyisten verkkokalvosolujen määrä, jonka määrittämiseen epäsuorasti käytetään OCT-valokerroskuvauslaitteella mitattua verkkokalvon paksuutta.
Luxturna-hoidon turvallisuudesta saatiin tietoa sekä 301/302-tutkimuksesta että faasin I annosmääritystutkimuksesta (101/102). Turvallisuustietoa kliinisistä tutkimuksista on saatavilla yhteensä 41 potilaan 81 hoidetusta silmästä. Kaikilla potilailla havaittiin vähintään yksi haittatapahtuma ja yleisimmät haittatapahtumat olivat silmiin liittyviä. Suurin osa haittatapahtumista oli lieviä tai kohtalaisia ja ne ratkesivat ilman pysyviä haittoja. Real-world-tutkimuksissa havaituista haittatapahtumista huomattavimpana ovat useissa julkaisuissa raportoidut tapaukset, joissa Luxturnan käyttöönoton myötä potilailla on ilmennyt suoni- ja verkkokalvon atrofiaa, joka on edennyt potilailla ajan kuluessa. Atrofiasta huolimatta näöntarkkuus kuitenkin pysyi samana tai parani useimmilla potilailla.
Fimean kliinisen asiantuntijan mukaan 301/302-tutkimuksen tulokset ovat kliinisesti merkittäviä, vaikka pitkän aikavälin tuloksiin liittyy epävarmuutta. Luxturna on myös turvallisuusprofiililtaan hyväksyttävä.
Fimean arviointiryhmä on tuottanut raporttiin arvionsa Luxturnan potilaiskohtaisista kustannuksista. Kun otetaan huomioon Luxturnaan liittyvä immunosuppressanttihoito sekä Luxturnan lääke- ja annostelukustannukset, potilaskohtaiset kustannukset yhdelle potilaalle, jolle annetaan Luxturnaa molempiin silmiin, ovat yhteensä 652 000 euroa. Luxturna-hoito voidaan antaa potilaalle kumpaankin silmään vain kerran. Fimean kliinisen asiantuntijan mukaan Suomessa on hoitoon soveltuvia potilaita muutamia. Soveltuvien potilaiden määrän ei odoteta nousevan nykyisestä, sillä kyseessä on harvinainen sairaus.
↧