Tremelimumabi maksasolusyövän hoidossa
Lamminsalo, Marko; Kotajärvi, Jarno; Nättinen, Janika; Rahkonen, Atte
Tämän arvioinnin kohteena on tremelimumabi-durvalumabi-yhdistelmähoito (T300+D), joka on tarkoitettu pitkälle edenneen tai leikkaukseen soveltumattoman maksasolusyövän ensilinjan hoitoon aikuispotilailla. Tremelimumabi on monoklonaalinen CTLA-4-vasta-aine ja durvalumabi on täysin humanisoitu monoklonaalinen PD-L1-vasta-aine. Kerta-annoksena annettavan tremelimumabin ja siitä jatkettavan durvalumabi-monoterapian yhdistelmähoito (T300+D) tehostaa kasvaimen kasvua estävää T-solujen aktivaatiota ja toimintaa immuunivasteen eri vaiheissa.
Näyttö tremelimumabi-durvalumabi-yhdistelmähoidon tehosta ja turvallisuudesta tässä käyttöaiheessa perustuu pääosin faasin III avoimeen satunnaistettuun monikeskustutkimukseen (HIMALAYA). Lisänäyttöä saatiin faasin I/II avoimesta annosmääritystutkimuksesta (Study 22). Ensisijainen lopputulosmuuttuja HIMALAYA-tutkimuksessa oli tutkijan arvioima kokonaiselossaoloaika (OS), jota vertailtiin T300+D- ja sorafenibi (S)-hoitohaarojen välillä. Toissijaiset lopputulosmuuttujat olivat OS 18, 24 ja 36 kuukauden kohdalla ja vertailu durvalumabi- ja S-hoitohaarojen välillä, aika ennen taudin etenemistä (PFS), aika taudin etenemiseen (TTP), tutkijan arvioima objektiivinen kokonaisvasteosuus (ORR), taudin hallinta-aste (DCR), vasteen kesto (DoR) sekä turvallisuus. HIMALAYA-tutkimuksessa 393 potilasta sai T300+D-hoitoa ja 389 potilasta sai S-vertailuhoitoa.
HIMALAYA-tutkimuksen mukaan T300+D-hoitohaaran OS:n mediaani oli 16,4 kuukautta ja S-hoitohaaran 13,8 kuukautta. Potilaista 262 (66,7 %) kuoli tutkimuksen aikana T300+D-hoitohaarassa ja 293 (75,3 %) S-hoitohaarassa. T300+D-hoitohaaran OS-mediaani oli tilastollisesti ja kliinisesti merkittävästi pidempi verrattuna S-hoitohaaraan. PFS:n mediaani oli T300+D-hoitohaarassa 3,8 kuukautta ja S-hoitohaarassa 4,1 kuukautta. ORR oli RECIST-kriteerien mukaan T300+D-hoitohaarassa 20,1 % ja S-hoitohaarassa 5,1 %. DoR-mediaani oli T300+D-hoitohaarassa pidempi kuin S-hoitohaarassa (22,3 kk vs. 18,4 kk).
Elämänlaatua tutkittiin HIMALAYA-tutkimuksessa EORTC-QLQ-C30- ja tautikohtaisella EORTC-QLQ-HCC18-mittareilla. Mittareiden tuloksissa ei ollut kliinisesti merkitsevää eroa T300+D- ja S-tutkimushaarojen välillä. Potilaiden raportoimien EQ-5D-5L-, PRO-CTCAE- ja PGIC-mittareiden mukaan T300+D-hoidolla voi olla positiivisia vaikutuksia verrattuna S-hoitoon. Potilaiden itse raportoimia lopputulosmuuttujia ei ole suojattu monitestausongelmalta, joten tuloksista ei voi tehdä luotettavia johtopäätöksiä.
HIMALAYA-tutkimuksen alaryhmäanalyysien perusteella ei näytä olevan mahdollista tunnistaa myyntiluvan mukaista käyttöaihetta rajatumpia potilasryhmiä, jotka hyötyisivät T300+D-hoidosta muita enemmän. OS-hyöty näyttää säilyvän tärkeissä alaryhmissä kuten ≥ 65-vuotiailla, hepatiitti B -viruksesta tai muista syistä johtuvassa maksataudissa, ECOG-suorituskykyluokissa 0 tai 1, ei-makrovaskulaarisessa invaasiossa (MVI), lähtötilanteessa kohonneessa alfafetoproteiini-pitoisuudessa (≥ 400 ng/ml) sekä BCLC-vaiheessa C.
HIMALAYA-tutkimuksen molemmissa hoitohaaroissa lähes kaikilla potilailla havaittiin jonkinasteinen haittatapahtuma ja puolella vaikea tai henkeä uhkaava haittatapahtuma. Kuolemaan johtaneita haittatapahtumia ilmeni T300+D-hoitohaarassa 30 (7,7 %) tapausta ja S-hoitohaarassa 27 (7,2 %) tapausta, joista yhdeksän ja kolme tapausta liittyivät annettuihin hoitoihin. Yleisimmät hoidon aikana ilmenneet haittatapahtumat, joita havaittiin enemmän T300+D-hoitohaarassa verrattuna S-hoitohaaraan olivat ihottuma, kutina, kilpirauhasen vajaatoiminta ja unettomuus. Fimean kliinisen asiantuntijan mukaan T300+D-hoidon haitat ovat eri syöpien hoidoille tyypillisiä ja syöpälääkärit osaavat tunnistaa ja hoitaa niitä sairaaloissa.
Kustannusvaikuttavuuden arviointi perustui myyntiluvan haltijan Fimealle toimittamaan ositettuun elinaikamalliin. Malli pohjautui T300+D- ja S-hoidon suoraan vertailuun (HIMALAYA-tutkimus) sekä T300+D-hoidon epäsuoraan kaltaistettuun vertailuun lenvatinibi- ja atetsolitsumabi-bevasitsumabi (A+B)-yhdistelmähoidon kanssa. Epäsuorassa vertailussa T300+D-hoidolla oli lenvatinibiä ja A+B-hoitoa heikompi PFS ja lenvatinibiä heikompi OS. T300+D- ja A+B-hoitojen välillä ei havaittu OS-eroa. Kustannusvaikuttavuusmallissa huomioitiin lääke- ja annostelukustannukset, jatkohoidot, haittatapahtumien kustannukset sekä terveydenhuollon resurssien käytöstä aiheutuneet kustannukset.
Myyntiluvan haltijan perusanalyysissä mallinnettu potilaskohtainen kokonaiskustannus T300+D-hoidolle on noin xxxxxxxx, S-hoidolle 84 000 €, lenvatinibi-hoidolle 158 000 € ja atetsolitsumabi-bevasitsumabi-yhdistelmähoidolle 230 000 €. Perusanalyysin mukaan T300+D-hoito tuottaisi 1–1,7 lisäelinvuotta ja xxxxxxxx laatupainotettua lisäelinvuotta verrattuna S- ja lenvatinibi-hoitoihin. Atetsolitsumabi-bevasitsumabi-hoito tuotti perusanalyysissa T300+D-hoitoa enemmän lisäelinvuosia (0,42 vuotta) ja laatupainotettuja lisäelinvuosia (xxxxxxxxx). T300+D-hoidon inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (ICER) S-hoitoon verrattuna on 71 000 €/QALY ja lenvatinibiin verrattuna 32 000 €/QALY. Atetsolitsumabi-bevasitsumabi-yhdistelmähoito dominoi T300+D-hoitoa. T300+D-hoidon ICER on 104 000 €/QALY atetsolitsumabi-bevasitsumabi-yhdistelmähoidon hyväksi. Keskeiset erot hoitojen kustannuksissa aiheutuvat lääkekustannuksista, terveydenhoidon resurssien kustannuksista sekä jatkohoitojen kustannuksista.
Fimean arviointiryhmän näkemyksen mukaan myyntiluvan haltijan kustannusvaikuttavuusmallinnuksen keskeisimmät epävarmuuden lähteet liittyvät kokonaiselossaoloajan ekstrapolointiin, potilaiden elämänlaadun mallintamiseen ja splinimallien perusteluihin. Fimean tekemien skenaarioanalyysien perusteella T300+D-hoidosta muihin hoitoihin verrattuna saatava hyöty on herkkä ekstrapolaation muutoksiin.
Fimea arvioi hoidosta aiheutuvia kustannuksia ja budjettivaikutusta hyödyntämällä myyntiluvan haltijan toimittamaa kustannusvaikuttavuusmallia ja potilasmääräarviota. Fimean laskelman mukaan T300+D-hoidon kokonaiskustannukset (lääke- ja annostelukustannukset) potilasta kohden ovat noin 128 000 €. Kustannukset ovat 86 000–120 000 € suuremmat kuin vertailuhoitojen kustannukset. Myyntiluvan haltijan arvion mukaan Suomessa voisi olla vuosittain noin 10–12 potilasta, jotka soveltuvat saamaan T300+D-hoitoa edenneen tai leikkaukseen soveltumattoman maksasolusyövän hoitoon. Fimean mukaan arvio on oikeansuuntainen. Tällä potilasmäärällä vuosittaiset T300+D-hoidon kokonaiskustannukset olisivat noin 1,3–1,5 miljoonaa euroa ja budjettivaikutus noin 0,8–1,0 miljoonaa euroa.
↧