Valoktokogeeniroksaparvoveekki (BMN 270) vaikean A-hemofilian hoidossa
Hyvärinen, Antti; Kotajärvi, Jarno; Nättinen, Janika; Ruotsalainen, Jani
Tämän arvioinnin tavoite on selvittää kertahoitona annosteltavan geeniterapeuttisen lääkevalmisteen valoktokogeeniroksaparvoveekin (BMN 270) hoidollisia ja taloudellisia vaikutuksia vaikean A-hemofilian hoidossa aikuispotilailla. A-hemofilia on verenvuotosairaus, jonka keskeinen taudinaiheuttaja on häiriö F8-geenin sekvenssissä. Häiriöstä aiheutuu riittämätön tai vajaatoiminen hyytymistekijä VIII (FVIII)-tuotanto, mikä lopulta johtaa heikentyneeseen veren hyytymisprosessiin ja verenvuotoherkkyyteen. Nykyinen A-hemofilian hoidon standardi on ollut vaikeammissa tautimuodoissa suonensisäisesti korvaushoitona annettava säännöllinen eksogeeninen FVIII tai emisitsumabi.
Valoktokogeeniroksaparvoveekki eli BMN 270 (myyntinimeltä Roctavian) on tarkoitettu vaikean A-hemofilian hoitoon potilaille, joilla ei ole aiemmin ollut FVIII-vasta-aineita tai havaittavia vasta-aineita adenoassosioidun viruksen serotyypille 5 (AAV5). Valmisteen avulla on tarkoitus saavuttaa FVIII:n pitkäkestoinen ja kohonnut tuotanto maksasoluissa, mikä suojaa potilasta spontaaneilta ja pitkittyneiltä verenvuodoilta. Valmiste on saanut ehdollisen myyntiluvan Euroopassa elokuussa 2022.
Näyttö BMN 270:n tehosta ja turvallisuudesta perustuu pääosin faasin III avoimeen, yksihaaraiseen GENEr8-1-tutkimukseen, johon osallistui 134 vaikeasta A-hemofiliasta kärsivää aikuispotilasta. Tutkimuksen ensisijainen lopputulosmuuttuja oli FVIII-aktiivisuustason muutos lähtötilanteesta viikkoon 49–52 BMN 270-infuusion jälkeen. Tutkimuksen toissijaisia lopputulosmuuttujia olivat muutokset FVIII-korvaushoidon vuosittaisessa käytössä (IU/kg) ja vuotuisten FVIII-korvaushoitoa vaativien verenvuotojaksojen (ABR, annualized bleeding rate) määrässä. GENEr8-1-tutkimuksen lisäksi pienempi 270-201-annoseskalaatiotutkimus antaa hoidon tehosta ja turvallisuudesta supportiivista lisänäyttöä. Arviointiraportissa käsitellään pääsääntöisesti julkisista lähteistä saatavilla olevia tuloksia, jolloin leikkauskohtana GENEr8-1-tutkimukselle on 15.11.2022 (kolmen vuoden seuranta) ja 270-201-tutkimukselle 29.3.2022 (kuuden vuoden seuranta).
GENEr8-1-tutkimuksen tulosten mukaan BMN 270-hoidon jälkeen FVIII-aktiivisuustasot nousevat yleensä ensin jyrkästi lähtötasosta (≤1 IU/dl) noin puolen vuoden ajan, jonka jälkeen ne lähtevät laskuun ennen tasaantumista ja hitaampaa laskua. Vuoden jälkeen BMN 270-annoksesta hoitoaiepopulaation FVIII-aktiivisuuden mediaani oli 23,92 IU/dL ja toisena seurantavuotena vastaava arvo oli 11,65 IU/dL.
Vuosittaisten verenvuotojen määrä oli pienempi BMN 270-hoidon jälkeen, tasaisesti koholla olevien FVIII-aktiivisuustasojen ansiosta. GENEr8-1-tutkimuksessa aiemmasta tutkimuksesta jatkavilla potilailla (n = 112) BMN 270-hoito laski hoidettujen verenvuotojen vuosittaista määrää lähtötilanteen keskimääräisestä (SD) 4,83 (6,47) vuotojaksosta 0,78 (2,99) vuotojaksoon ensimmäisen seurantavuoden ja 0,75 (2,44) vuotojaksoon toisen seurantavuoden jälkeen. Myös FVIII-korvaushoidon käyttömäärät laskivat verrattuna seuranta-aikaan ennen BMN 270-annostelua. GENEr8-1-tutkimuksessa eksogeenisen FVIII-korvaushoidon käytössä havaittiin aiemmasta tutkimuksesta jatkavilla potilailla (n = 112) 98,6 %:n vähennys ensimmäisen vuoden jälkeen ja 98,2 %:n vähennys toisen vuoden jälkeen lähtötilanteeseen verrattuna.
Lisäksi myyntiluvan haltija toimitti arviointiin epäsuoria vertailuja, joissa BMN 270-annoksen jälkeisiä verenvuotojaksoja verrattiin FVIII-korvaushoidon ja emisitsumabin vastaaviin tuloksiin. FVIII-korvaushoidon verenvuotojen vuosittaisten määrien erot BMN 270-hoitoon olivat verrattavissa GENEr8-1-tutkimuksesta saatuihin tuloksiin. BMN 270-hoidolla oli myös emisitsumabiin verrattuna keskimääräisesti alhaisempi määrä verenvuotojaksoja niin hoidettujen verenvuotojen, kaikkien verenvuotojen kuin nivelvuotojenkin osalta.
FVIII-tasojen hidas mutta jatkuva lasku vuosien kuluessa aiheuttaa BMN 270:n kliinisen tehon osalta isoimman epävarmuuden; nykyisellä tutkimustiedolla ei voida varmasti sanoa, kuinka pian BMN 270:n vaikutus keskimäärin lakkaa ja potilas joutuu palaamaan säännöllisen FVIII-korvaushoidon tai emisitsumabin käytön pariin. Kahden vuoden seuranta-ajan jälkeen kuitenkin noin neljäsosalla BMN 270-hoidetuista potilaista FVIII-aktiivisuustasot olivat alittaneet 5 IU/dL -raja-arvon, joka määrittää keskivaikeaa A-hemofiliaa. Useiden tutkimuspotilaiden FVIII-aktiivisuustasot ovat siis jo lähestymässä niin matalia arvoja, että verenvuotojen todennäköisyyden voidaan olettaa kasvavan.
Kaikki GENEr8-1- ja 270-201-tutkimusten potilaat kokivat vähintään yhden haittatapahtuman ensimmäisen tutkimusvuoden aikana. Merkittävimmäksi havaituksi riskiksi tunnistettiin BMN 270-hoidon jälkeiset maksahaitat, jotka edellyttävät kortikosteroidihoitoa.
Myyntiluvan haltijan kustannusvaikuttavuusanalyysissä inkrementaalinen kustannusvaikuttavuus oli dominoiva BMN 270-hoidon osalta sekä säännölliseen FVIII-korvaushoitoon standardilla (SHLpro) ja pidennetyllä (EHLpro) puoliintumisajalla että emisitsumabiin verrattuna. Tuloksiin liittyy kuitenkin epävarmuutta erityisesti BMN 270-hoidon vasteen keston osalta, sillä kustannusvaikuttavuustulos perustuu oleellisesti vasteen keston ekstrapolointiin. Merkittävin olettamus liittyy siihen, että BMN 270-hoitoannoksen saatuaan A-hemofiliapotilaat eivät tarvitse useisiin vuosiin kalliita FVIII-korvaushoitoja tai emisitsumabia, joiden säännöllinen käyttö kerryttää nopeasti suuria lääkekustannuksia. BMN 270-hoidon säästöt kertyvät siis useiden vuosien aikana ja BMN 270-hoidon mallinnettu kustannusvaikuttavuus ilmenee kokonaisuudessaan vasta yli 10 vuoden tarkastelujaksolla. Myyntiluvanhaltijan perusanalyysissä BMN 270 ei tuo elinaikahyötyä ja laatupainotetuissa lisäelinvuosissa saavutettava hyöty on melko pieni vertailuhoitoon verrattuna.
Fimea pitää myyntiluvan haltijan arviota noin 46 soveltuvasta potilaasta oikeansuuntaisena perustuen Kelan lääkekorvausaineistoihin. Myyntiluvan haltija arvioi, että ensimmäisten viiden vuoden aikana näistä potilaista 25 hoidettaisiin BMN 270:lla. BMN 270-hoidon lääkekustannukset (noin 1,8 miljoonaa euroa) ovat huomattavasti SHLpro-FVIII-korvaushoidon (noin 190 000 euroa), EHLpro-FVIII-korvaushoidon (noin 212 000 euroa) ja emisitsumabin (noin 351 000 euroa) potilaskohtaista vuositasoa korkeammat. BMN 270-hoidon kustannukset aiheutuvatkin välittömästi hoidon alussa kertaluonteisen investoinnin muodossa, kun taas säännöllisen A-hemofiliahoitojen kustannukset kertyvät ajan kuluessa.
↧