Nivolumabin ja relatlimabin yhdistelmä edenneen ihomelanooman ensilinjan hoidossa
Kotajärvi, Jarno; Ruotsalainen, Jani; Lamminsalo, Marko
Tämä arviointi käsittelee nivolumabin ja relatlimabin kiinteän yhdistelmän (kauppanimeltä Opdualag) hoidollisia ja taloudellisia vaikutuksia edenneen ihomelanooman ensilinjan hoidossa 12 vuotta täyttäneillä potilailla, joiden kasvainsolut ilmentävät hyvin vähän PD-L1-proteiinia (alle 1 %). Nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoidon vaikutuksia tässä käyttöaiheessa on tutkittu pääosin yhdessä faasin 2/3 satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (RELATIVITY-047), jossa yhdistelmähoitoa verrattiin nivolumabi monoterapiaan. Tässä tutkimuksessa Opdualagin vaikuttavuutta mitattiin ensisijaisesti elossaoloajalla ennen taudin etenemistä (PFS). Toissijaisina lopputulosmuuttujina olivat kokonaiselossaoloaika (OS) ja kokonaisvasteosuus (ORR).
RELATIVITY-047-tutkimuksen tulosten mukaan PFS-mediaani oli arvioitavan potilasjoukon yhdistelmähoitohaarassa 6,7 kuukautta, kun se oli nivolumabi-monoterapiahaarassa kolme kuukautta. Nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoitoryhmässä taudin etenemisen tai kuoleman riski oli 32 % pienempi kuin nivolumabi-ryhmässä. Hoitohaarojen välinen ero PFS:ssä ilmaantui noin kolmen kuukauden kuluttua tutkimuksen alkamisesta ja säilyi seurantajakson loppuun asti.
Potilailla, joilla PD-L1 ilmentymä oli < 1 %, kuoleman riski oli 22 % pienempi nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoitoryhmässä kuin nivolumabi-ryhmässä. Kokonaiselossaoloajan mediaania ei saavutettu nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoitoryhmässä tutkimuksen koko populaatiossa eikä PD-L1 < 1 % -potilailla. Kokonaisvasteosuus oli PD-L1 < 1 % -potilailla nivolumabi-relatlimabi-ryhmässä 36,4 % ja nivolumabi-ryhmässä 24,1 %. Terveyteen liittyvässä elämänlaadussa (EuroQoL EQ-5D, FACT-M) ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja hoitohaarojen välillä.
RELATIVITY-047-tutkimuksen alaryhmäanalyysien perusteella ei näytä olevan mahdollista tunnistaa myyntiluvan mukaista käyttöaihetta rajatumpia potilasryhmiä, jotka hyötyisivät nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoidosta muita enemmän.
Myyntiluvanhaltija ei toimittanut Fimean käyttöön epäsuoria vertailuja muihin hoitoihin. Fimean arviointiryhmä toteutti epäsuoran vertailun nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoidon sekä nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoidon välillä Bucherin menetelmää käyttäen. Epäsuoran vertailun perusteella näiden kahden yhdistelmähoidon välillä ei ole merkitsevää eroa PFS:n tai OS:n osalta.
Lähes kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla havaittiin jonkinasteinen haittatapahtuma. Vaikeita tai henkeä uhkaavia haittatapahtumia (aste 3–4) havaittiin enemmän nivolumabi-relatlimabi-ryhmässä kuin nivolumabi-ryhmässä. Ero oli samanlainen sekä tutkimuksen koko populaatiossa että PD-L1 < 1 % -potilailla. Samoin vakavia haittatapahtumia (SAE) ja hoidon lopettamiseen johtaneita haittatapahtumia todettiin enemmän nivolumabi-relatlimabi-ryhmässä kuin nivolumabi-ryhmässä. Yleisimmät hoitoon liittyvät haittatapahtumat olivat nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoitohaarassa kutina, väsymys ja ihottuma sekä nivolumabi-monoterapiahaarassa kutina. Muita mielenkiinnon kohteeksi nostettuja haittatapahtumia (OESI) ilmeni 17,5 %:lla nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoitohaaran potilaita ja 13,6 %:lla nivolumabi-haaran potilaita. Tutkimuksen aikana tapahtuneiden tutkimuslääkkeeseen liittyvien ja liittymättömien kuolemien määrä oli samankaltainen kummassakin hoitohaarassa.
Kustannusvaikuttavuuden arviointi perustui myyntiluvan haltijan Fimealle toimittamaan ositettuun elinaikamalliin, jossa nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoitoa verrataan nivolumabi-monoterapiaan. Kustannusvaikuttavuusanalyysissä huomioitiin lääke- ja annostelukustannukset, jatkohoitojen ja haittatapahtumien kustannukset sekä taudin muut hoitokustannukset.
Myyntiluvan haltijan perusanalyysissä mallinnettu potilaskohtainen kokonaiskustannus nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoidolle on noin 150 000 € ja nivolumabi-monoterapialle noin 73 000 €. Perusanalyysin mukaan nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoito tuottaisi kaksi lisäelinvuotta ja 1,7 laatupainotettua lisäelinvuotta verrattuna hoitoon nivolumabilla. Nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoidon inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (ICER) nivolumabi-monoterapiaan verrattuna on noin 55 000 €/QALY.
Fimean arviointiryhmän näkemyksen mukaan myyntiluvan haltijan kustannusvaikuttavuusmallinnuksen keskeisimmät epävarmuuden lähteet liittyvät arvioitavan hoidon ja vertailuhoidon pitkän aikavälin vaikutuksiin ja niiden mallinnustapaan. Fimean skenaarioanalyyseissä muutettiin tutkimushavaintojen ekstrapolointiin käytettyjä jakaumia. Näissä skenaarioissa saavutettujen laatupainotettujen elinvuosien lukumäärä lähinnä kasvoi tuottaen ICER-arvion 52 000–178 000 €/QALY.
Fimea arvioi hoidosta aiheutuvia kustannuksia ja budjettivaikutusta hyödyntämällä myyntiluvan haltijan toimittamaa kustannusvaikuttavuusmallia ja potilasmääräarviota. Fimean laskelman mukaan nivolumabi-relatlimabi-yhdistelmähoidon kokonaiskustannukset (lääke- ja annostelukustannukset) potilasta kohden ovat noin 80 500 €. Kustannukset ovat, potilaan painosta riippuen, noin 20 000–51 400 € suuremmat kuin nivolumabi- tai pembrolitsumabi-monoterapiassa ja noin 19 900 € pienemmät kuin nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoidossa. Myyntiluvan haltijan arvion mukaan Suomessa voisi olla vuosittain noin 8–10 potilasta, jotka soveltuvat saamaan nivolumabin ja relatlimabin yhdistelmähoitoa edenneen ihomelanooman hoitoon. Fimean mukaan arvio on oikean suuntainen. Tällä potilasmäärällä vuosittaiset nivolumabi-relatlimabi-hoidon kustannukset (lääke- ja annostelukustannukset) ovat noin 640 000–810 000 €.
Mikäli sama potilasmäärä hoidettaisiin muilla hoitovaihtoehdoilla, olisivat kustannukset joko noin 130 000–500 000 € pienemmät (MEK+BRAF-estäjillä ja nivolumabi- tai pembrolitsumabi-monoterapialla) tai noin 160 000–200 000 € suuremmat (nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoidolla) kuin arvioitavalla hoidolla. Todellinen budjettivaikutus on epäselvä, sillä laskelmia ei suhteutettu vertailuhoitojen todellisiin markkinaosuuksiin.
↧